Fármacos a la carta

No todos reaccionamos igual ante un mismo fármaco. Lo que puede ser muy útil para una persona, puede causarle graves efectos adversos a otra. Hasta hace poco, era prácticamente imposible predecir qué ocurriría. Sin embargo, los genes están empezando a guiarnos para conocer con antelación la respuesta a un medicamento.

Cada vez que pensamos en nuestros genes y en cómo determinan lo que somos es inevitable que la primera idea que nos venga a la cabeza es la relación de nuestra genética con nuestra apariencia: El color del pelo, la piel y los ojos, la presencia de pecas, la estatura, la forma de las orejas… Es lógico apreciar y relacionar estos rasgos propios de cada uno con sus genes pues son totalmente visibles. No obstante, hay que tener en cuenta que la cantidad de genes que determinan nuestra apariencia es ínfima comparada con la cantidad de genes que determinan rasgos ocultos, es decir, que no podemos conocer a simple vista.

La predisposición a padecer una enfermedad concreta o la forma en la que reaccionamos frente a cierto medicamento son dos de los rasgos ocultos que más interés despiertan en medicina. Si podemos predecir o conocer con antelación que una persona tiene ciertas posibilidades de sufrir una enfermedad o de tener graves efectos adversos por el consumo de un determinado fármaco se puede actuar, en muchos casos, evitando un fatal desenlace.

La vida cotidiana nos enseña constantemente que no todos respondemos igual a los medicamentos. Por ejemplo, a algunos el paracetamol les sirve de poco para tratar el dolor, a otros determinadas pastillas para dormir les hacen un buen efecto con la dosis normal, mientras que otros pueden estar toda la noche en vela con esa misma dosis.

Los factores que van a influir en la respuesta a un determinado fármaco son muchísimos: El sexo, el peso, la edad, si fumas o bebes, los alimentos que consumes (el zumo de pomelo, por ejemplo, es muy conocido por alterar la respuesta a muchos fármacos), los medicamentos que tomas… y, cómo no, los genes.

Cuando un médico quiere valorar cómo reaccionará su paciente a un determinado tratamiento no tiene precisamente muchos datos sobre los que anticipar la respuesta y sí mucha incertidumbre. Puede tener en cuenta rasgos visibles o medibles como el peso, el sexo y, a veces, determinados datos analíticos… pero los rasgos ocultos, que pueden llegar a determinar muchísimo la respuesta, son prácticamente desconocidos para el galeno. Así pues, en la mayoría de los casos, la única forma de saber cómo responderá la persona al fármaco es cuando ya lo esté tomando y obteniendo una respuesta concreta.

Precisamente por esa incertidumbre y variabilidad en la respuesta al tratamiento, muchos fármacos que deben estar en una cantidad muy definida y restringida en el organismo humano (pues pasarse aunque sea un poco de esa cantidad puede resultar fatal) suelen pautarse comenzando con una dosis muy pequeña hasta ir aumentándola hasta conseguir los valores correctos. De no hacerlo así, y se pautara una dosis media o alta desde el principio, determinadas personas tendrían unos valores sanguíneos o unas concentraciones más altas de lo normal para ese fármaco y probablemente tendrían efectos adversos.

¿Qué podemos hacer para minimizar (que no eliminar) las incertidumbres en el tratamiento?

Conocer nuestros genes y cómo éstos se relacionan con determinadas respuestas a los fármacos. A ello se dedican la farmacogenómica y la farmacogenética. La diferencia esencial entre ambas ramas de la ciencia es que en farmacogenómica se analizan datos globales del genoma mientras que en farmacogenética se estudian genes concretos. Dicho de forma burda y metafórica, en farmacogenómica se van dando cañonazos y en farmacogenética se utiliza un fusil de francotirador para cazar la relación entre genes y respuesta a fármacos.

Gracias a los estudios de estas ciencias conocemos mejor por qué determinadas personas son metabolizadoras rápidas mientras que otras son metabolizadoras lentas. Una persona que es metabolizadora rápida para un fármaco significa que va a tener mucha capacidad para metabolizar o degradar el fármaco administrado y, por tanto, los niveles a los que llegará el fármaco serán más bajos y el tiempo en que permanezca en el cuerpo humano será menor comparado con el metabolizador lento. Las desventajas de cada uno son las siguientes:

■ Metabolizador rápido: Al degradar rápidamente el fármaco que produce el efecto (la cosa funciona diferente si es el metabolito el que produce el efecto), la persona tendrá una respuesta beneficiosa parcial al fármaco y puede que incluso no llegue a tener ninguna respuesta.
■ Metabolizador lento: Al degradar lentamente el fármaco que produce el efecto, es probable que la persona tenga efectos adversos más o menos graves o incluso muera por llegar a unos niveles del fármaco demasiado elevados, superando lo que llamamos el umbral de toxicidad (el umbral que marca el límite de dosis entre un fármaco con efectos beneficiosos a un fármaco con efectos tóxicos).

Precisamente como los genes que van a determinar si eres un metabolizador rápido o lento son principalmente aquellos que codifican enzimas (siendo las más importantes las enzimas citocromo del hígado que son las reinas en metabolizar fármacos, tóxicos y drogas), los científicos se están centrando en analizar e investigar estos genes concretos. Aunque también intervienen otros genes como aquellos que codifican proteínas de transporte.

¿Qué fármacos "a la carta" podemos encontrar en la actualidad?

La farmacogenética y la farmacogenómica son unas ciencias muy recientes que están creciendo mucho en los últimos años. Esto quiere decir que las aplicaciones en medicina son aún puntuales y modestas pero es cuestión de tiempo que se vayan generalizando y aplicando cada vez más conforme aumente el conocimiento en esta área y se vayan abaratando las pruebas genéticas.

El emblemático caso de la mercaptopurina. Este fármaco se utiliza en la actualidad en personas con leucemia. Desde hace muchos años, se sabía que no todos respondían igual de bien a este tratamiento. Aunque la mayoría reaccionaba con claros beneficios y sin apenas efectos adversos, otros sí los padecían y, de cuando en cuando, alguno directamente moría por este tratamiento y se desconocía por qué ocurría esto.

En la actualidad se sabe que el causante de esta variabilidad en la respuesta se debe a ciertos genes que codifican variantes de una enzima llamada TPMT (tiopurina S-metil transferasa). El 90% de las personas tienen una variante muy activa de esta enzima son, pues, metabolizadoras rápidos para la mercaptopurina. Sin embargo, el 19% de la población son metabolizadores intermedios y el 0.3% son metabolizadores lentos o nulos (no son capaces de metabolizar el fármaco).

Si, por desgracia, una persona metabolizadora lenta o nula tiene leucemia y se somete a un tratamiento con mercaptopurina es muy probable que termine muy grave o fallezca. Son muy pocas las personas que tienen este rasgo, es cierto, pero el desenlace es muy trágico. Por eso, resulta vital conocer qué clase de metabolizador es esa persona para ese fármaco. Para ello, basta obtener una muestra sanguínea, hacer un test genético bastante sencillo y con eso podemos saber qué dosis se debe pautar o incluso si no debe aplicarse dicho tratamiento. Esto se está aplicando ya en bastantes hospitales, como la famosa Clínica Mayo o el Hospital Infantil de ST Jude en Menphis.

Además de los conocimientos que se tienen de farmacogenética de la mercaptopurina, también se conocen bastante la de fármacos como el abacavir para el tratamiento del VIH, el anticoagulante clopidogrel (conocido como Plavix en España) y el anticanceroso 5-fluorouracilo, por ejemplo.

Cuando la farmacogenética esté lo suficientemente desarrollada como para que se aplique de forma rutinaria, la aplicación terapéutica de ciertos medicamentos sin conocer los genes nos parecerá el equivalente a cuando se hacían transfusiones de sangre sin conocer los grupos sanguíneos o hacer trasplantes sin conocer el complejo mayor de histocompatibilidad. La información es poder y la ignorancia mata, todo aquello que nos permita reducir la incertidumbre salvará vidas humanas.

Fuente: Esther Samper – soitu.es