¿Qué sabemos sobre el dolor?

Podemos experimentar el dolor como un pinchazo, hormigueo, punzada, quemazón o dolorimiento. Los receptores sobre la piel desencadenan una serie de eventos, comenzando con un impulso eléctrico que viaja desde la piel hasta la médula espinal. La médula espinal actúa como un centro de transmisión donde la señal de dolor puede ser bloqueada, aumentada o modificada antes de trasmitirse al cerebro. Un área de la médula espinal en particular, llamada asta dorsal, es importante en la recepción de señales de dolor.

El destino más común en el cerebro para señales dolorosas es el tálamo y de allí a la corteza, la sede general de los pensamientos complejos. El tálamo también sirve como el área de almacenamiento del cerebro para imágenes del cuerpo y juega un papel clave en la transmisión de mensajes entre el cerebro y varias partes del cuerpo. En las personas que se someten a una amputación, la representación del miembro amputado se almacena en el tálamo.

El dolor es un proceso complicado que implica una interacción intrincada entre un número de sustancias químicas importantes que se encuentran naturalmente en el cerebro y la médula espinal. En general, estas sustancias, llamadas neurotransmisores, transmiten impulsos nerviosos de una célula a otra.

Hay muchos neurotransmisores diferentes en el cuerpo humano; algunos juegan un papel en la enfermedad humana y, en el caso del dolor, actúan en diferentes combinaciones para producir sensaciones dolorosas en el cuerpo. Algunas sustancias químicas gobiernan las sensaciones leves de dolor; otras controlan el dolor intenso.

Las sustancias químicas del cuerpo actúan en la transmisión de mensajes de dolor estimulando los receptores neurotransmisores encontrados en la superficie de las células; cada receptor tiene su neurotransmisor correspondiente. Los receptores funcionan como entradas o puertos que permiten que los mensajes de dolor pasen hacia las células vecinas. Una sustancia cerebral de interés especial para los neurocientíficos es el glutamato. Durante los experimentos, los ratones con receptores de glutamato bloqueado muestran una reducción en sus respuestas al dolor. Otros receptores importantes en la transmisión del dolor son los receptores similares a los opiáceos. La morfina y otros opiáceos funcionan cerrando esos receptores opiáceos, encendiendo vías de inhibición del dolor o circuitos, bloqueando así el dolor.

Otro tipo de receptor que responde a estímulos dolorosos es el nociceptor. Los nociceptores son fibras nerviosas delgadas en la piel, el músculo y otros tejidos corporales que al estimularse, transportan señales de dolor a la médula espinal y al cerebro. Normalmente, los nociceptores solamente responden a estímulos fuertes como un pellizco. Sin embargo, cuando los tejidos se lesionan o inflaman, como una quemadura solar o una infección, liberan sustancias químicas que hacen que los nociceptores sean mucho más sensibles y que transmitan señales de dolor aún en respuesta a estímulos suaves como una brisa o una caricia. Esta afección se llama alodinia, un estado en el que el dolor es producido por estímulos inocuos.

Los analgésicos naturales del cuerpo aún pueden demostrar que son los analgésicos más promisorios, apuntando hacia una de las nuevas avenidas en el desarrollo farmacológico más importante. El cerebro puede indicar la liberación de analgésicos encontrados en la médula espinal, como la serotonina, la norepinefrina, y las sustancias similares a opiáceos. Muchas compañías farmacéuticas están trabajando para sintetizar estas sustancias en los laboratorios como futuros medicamentos.

Las endorfinas y las encefalinas son otros analgésicos naturales. Las endorfinas pueden ser responsables por los efectos de "sentirse bien" experimentados por muchas personas luego de hacer ejercicios enérgicos; también están implicados en los efectos placenteros del cigarrillo.

Similarmente, los péptidos, compuestos que componen proteínas en el cuerpo, juegan un papel en la respuesta al dolor. Los ratones criados experimentalmente para carecer de dos péptidos llamados taquiquinas-neuroquinina A y sustancia P tienen una respuesta reducida al dolor intenso. Cuando se exponen al dolor leve, estos ratones reaccionan de la misma forma que los ratones que trasportan el gen faltante. Pero al exponerse a dolor más intenso, los ratones exhiben una respuesta reducida al dolor. Esto sugiere que los dos péptidos están implicados en la producción de sensaciones de dolor, especialmente dolor moderado a intenso. La investigación continuada sobre las taquiquininas, realizada con el apoyo del NINDS, puede allanar el camino para los medicamentos hechos a medida para tratar las diferentes intensidades del dolor.

Los científicos están trabajando para desarrollar analgésicos potentes que actúan sobre los receptores de la acetilcolina. Por ejemplo, se encontró que un tipo de rana nativa de Ecuador tiene una sustancia en su piel llamada epibatidina, derivada del nombre científico de la rana, Epipedobates tricolor. Aunque es altamente tóxica, la epibatidina es un analgésico potente y sorprendentemente, se parece a la nicotina encontrada en los cigarrillos. También se encuentran en desarrollo compuestos menos tóxicos que actúan sobre los receptores de acetilcolina y pueden ser más potentes que la morfina pero sin sus propiedades adictivas.

La idea de usar receptores como entrada para medicamentos analgésicos es una idea nueva, sustentada por experimentos que involucran a la sustancia P. Los investigadores han podido aislar una pequeña población de neuronas, ubicadas en la médula espinal, que juntas forman una gran porción de la vía responsable de transportar señales persistentes de dolor al cerebro. Cuando los animales recibieron inyecciones de un cóctel fatal que contenía sustancia P ligada a la sustancia saporina, murió este grupo de células, cuya sola función era comunicar el dolor. Los receptores para la sustancia P sirvieron como portal o punto de entrada para el compuesto. A pocos días de las inyecciones, las neuronas identificadas, ubicadas en la capa externa de la médula espinal a todo lo largo, absorbieron el compuesto y fueron neutralizadas. La conducta de los animales fue completamente normal; ya no exhibieron signos de dolor luego de la lesión o tuvieron una respuesta exagerada al dolor. Lo que es importante, los animales aún respondieron al dolor agudo, o sea, normal. Este es un hallazgo fundamental ya que es importante retener la habilidad del cuerpo para detectar estímulos potencialmente perjudiciales. La señal de advertencia protectora y temprana que brinda el dolor es esencial para el funcionamiento normal. Si este trabajo puede traducirse clínicamente, los humanos podrían beneficiarse de compuestos similares introducidos, por ejemplo, por medio de la punción lumbar.

Otra área promisoria de la investigación usando las habilidades analgésicas naturales del cuerpo es el transplante de células cromafina dentro de las médulas espinales de animales criados experimentalmente para desarrollar artritis. Las células cromafina producen varias de las sustancias analgésicas del cuerpo y son parte de la médula suprarrenal, que se asienta arriba del riñón. En alrededor de una semana, las ratas que recibieron estos trasplantes dejaron de exhibir señales de dolor. Los científicos, trabajando con apoyo del NINDS, creen que los trasplantes ayudan a los animales a recuperarse del daño celular relacionado con el dolor. Deberán hacerse estudios extensos con animales para saber si esta técnica puede ser valiosa en los humanos con dolor intenso.

Una manera de controlar el dolor fuera del cerebro, o sea, periféricamente, es inhibiendo las hormonas llamadas prostaglandinas, las cuales estimulan los nervios en el sitio de la lesión y causan inflamación y fiebre. Ciertos medicamentos, como los AINE, actúan en contra de tales hormonas bloqueando la enzima necesaria para su síntesis.

Las paredes de los vasos sanguíneos se estiran o dilatan durante un ataque de migraña y se piensa que la serotonina juega un papel complicado en este proceso. Por ejemplo, antes de una migraña, bajan los niveles de serotonina. Los medicamentos para la migraña comprenden los triptanos: sumatriptán (Imitrix®), naratriptán (Amerge®), y azolmitriptán (Zomig®). Se llaman agonistas de la serotonina porque imitan la acción de la serotonina endógena (natural) y se unen a subtipos específicos de receptores de la serotonina.

La investigación en curso sobre el dolor, en gran parte respaldada por el NINDS, continúa revelando a un ritmo sin precedentes un entendimiento fascinante sobre cómo la genética, el sistema inmunitario y la piel contribuyen a las respuestas al dolor.

La explosión de conocimientos sobre genética humana está ayudando a los científicos que trabajan en el campo del desarrollo de medicamentos. Sabemos, por ejemplo, que las propiedades analgésicas de la codeína dependen mucho de una enzima hepática, CYP2D6, que ayuda a convertir la codeína en morfina. Un pequeño número de personas carece genéticamente de la enzima CYP2D6; cuando reciben codeína, estos individuos no obtienen alivio del dolor. CYP2D6 también ayuda a descomponer ciertos otros medicamentos. Las personas que carecen genéticamente de CYP2D6 pueden no ser capaces de limpiar sus sistemas de estos medicamentos y pueden ser vulnerables a la toxicidad medicamentosa. CYP2D6 está actualmente bajo investigación por su papel en el dolor.

En su investigación, el difunto John C. Liebeskind, un renombrado experto sobre el dolor y profesor de psicología en UCLA, encontró que el dolor puede matar retrasando la curación y haciendo que se disemine el cáncer. En su investigación pionera sobre el sistema inmunitario y el dolor, el Dr. Liebeskind estudió los efectos del estrés, como la cirugía, sobre el sistema inmunitario y particularmente sobre las células llamadas asesinas naturales o células NK. Se piensa que estas células ayudan a proteger el cuerpo contra tumores. En un estudio realizado en ratas, Dr. Liebeskind encontró que luego de la cirugía experimental, la actividad de la célula NK estaba suprimida, haciendo que el cáncer se diseminara más rápidamente. Sin embargo, cuando los animales fueron tratados con morfina, fueron capaces de evitar esta reacción al estrés.

El enlace entre los sistemas nervioso e inmunitario es importante. Las citocinas, un tipo de proteína encontrada en el sistema nervioso, también son parte del sistema inmunitario del cuerpo, el escudo del cuerpo para combatir las enfermedades. Las citocinas pueden desencadenar el dolor promoviendo la inflamación, aún en la ausencia de lesión o daño. Ciertos tipos de citocinas han sido ligados a la lesión del sistema nervioso. Luego de un trauma, los niveles de citocinas aumentan en el cerebro y la médula espinal en el sitio del sistema nervioso periférico donde ocurrió la lesión. La mejora en nuestro entendimiento del papel preciso de las citocinas en la producción de dolor, especialmente el dolor que es consecuencia de una lesión, puede llevar a nuevas clases de medicamentos que pueden bloquear la acción de estas sustancias.

¿Cuál es el futuro de la investigación sobre el dolor?

A la vanguardia de la investigación sobre el dolor están los científicos respaldados por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), incluso el NINDS. Otros institutos en NIH que respaldan la investigación sobre el dolor son el Instituto Nacional de Investigación Dental y Craneofacial, el Instituto Nacional del Cáncer, el Instituto Nacional de Investigación en Enfermería, el Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas y el Instituto Nacional de Salud Mental. Desarrollar mejores tratamientos para el dolor es la meta principal de todas las investigaciones sobre el dolor que realizan estos institutos.

Algunos analgésicos embotan la percepción del paciente al dolor. La morfina es una de esas drogas. Funciona por medio de la maquinaria de analgésicos naturales del cuerpo, evitando que los mensajes de dolor alcancen el cerebro. Los científicos están trabajando hacia el desarrollo de un medicamento parecido a la morfina que tenga sus cualidades analgésicas sin sus efectos secundarios negativos, como la sedación y el potencial para adicción. Los pacientes que reciben morfina también enfrentan el problema de la tolerancia a la morfina, que significa que con el tiempo necesitan dosis mayores de la droga para alcanzar el mismo alivio del dolor. Estudios han identificado factores que contribuyen al desarrollo de la tolerancia; el progreso continuado en esta línea de investigación debería finalmente permitir que los pacientes tomen dosis menores de morfina.

Un objetivo de los investigadores que trabajan para desarrollar la futura generación de analgésicos es tomar una ventaja completa del "centro de conmutación" del dolor del cuerpo formulando compuestos que eviten que las señales de dolor se amplifiquen o que se detengan del todo. Bloquear o interrumpir las señales de dolor, especialmente cuando no hay lesión o trauma para el tejido, es una meta importante en el desarrollo de los analgésicos. Un mayor entendimiento de los mecanismos básicos del dolor tendrá implicaciones profundas en el desarrollo de medicamentos futuros. Las siguientes áreas de investigación nos están acercando a un analgésico ideal.

Sistemas e imágenes: La idea de marcar funciones cognitivas en áreas precisas del cerebro se remonta a la frenología, la práctica ahora arcaica de estudiar chichones en la cabeza. La tomografía con emisión de positrones (PET), la imagen por resonancia magnética funcional (fIRM), y otras tecnologías para la obtención de imágenes ofrecen una imagen vívida de lo que está pasando en el cerebro mientras se procesa el dolor. Usando imágenes, los investigadores ahora pueden ver que el dolor activa al menos tres o cuatro áreas clave de la corteza cerebral, la capa de tejido que cubre el cerebro. Es interesante que cuando los pacientes se someten a hipnosis para no experimentar el disgusto de un estímulo doloroso, se reduce la actividad en algunas áreas cerebrales, aunque no todas. Esto enfatiza que la experiencia del dolor involucra un fuerte componente emocional al igual que una experiencia sensorial, a saber, la intensidad del estímulo.

Canales: La frontera en la búsqueda de nuevos objetivos farmacológicos está representada por canales. Los canales son pasajes parecidos a puertas encontrados en las membranas de las células que permiten a partículas químicas cargadas eléctricamente llamadas iones pasar a las células. Los canales iónicos son importantes para trasmitir señales a través de la membrana del nervio. Ahora existe la posibilidad de desarrollar nuevas clases de medicamentos, incluso cócteles para el dolor que actuarían en el sitio de la actividad del canal.

Factores tróficos: Puede surgir una clase de medicamentos de "rescate" o "restauradores" de nuestro creciente conocimiento sobre factores tróficos, las sustancias químicas naturales encontradas en el cuerpo humano que afectan la supervivencia y la función de las células. Los factores tróficos también promueven la muerte celular, pero se sabe poco acerca de cómo algo beneficioso puede convertirse en perjudicial. Los investigadores han observado que una sobreacumulación de ciertos factores tróficos en las células nerviosas de animales produce una sensibilidad aumentada al dolor, y que algunos receptores encontrados en las células responden a los factores tróficos e interactúan entre sí. Estos receptores pueden proporcionar objetivos para nuevas terapia para el dolor.

Genética molecular: Ciertas mutaciones genéticas pueden cambiar la sensibilidad y las respuestas conductuales al dolor. Las personas que nacen genéticamente insensibles al dolor, o sea, individuos que no pueden sentir dolor, tienen una mutación en parte de un gen que juega un papel en la supervivencia celular. Usando modelos animales "inactivados" genéticamente programados para carecer de un cierto gen, los científicos pueden visualizar cómo las mutaciones de los genes hacen que los animales se vuelvan ansiosos, hagan ruido, se encabriten, se congelen, o se vuelvan hipervigilantes. Estas mutaciones genéticas causan una disrupción o alteración en el procesamiento de la información dolorosa cuando sale de la médula espinal y viaja al cerebro. Los animales inactivados pueden usarse para complementar los esfuerzos dirigidos a desarrollar nuevos medicamentos.

Plasticidad: Después de una lesión, el sistema nervioso está sometido a una reorganización enorme.  Este fenómeno se conoce como plasticidad. Por ejemplo, la médula espinal se "reconecta" luego de un trauma a medida que los axones de las células nerviosas hacen nuevos contactos, un fenómeno que se llama "brote." Esto a su vez interrumpe el suministro celular de factores tróficos. Ahora los científicos pueden identificar y estudiar los cambios que se producen durante el procesamiento del dolor. Por ejemplo, usando una técnica llamada reacción en cadena de la polimerasa, abreviada PCR (en inglés), los científicos pueden estudiar los genes inducidos por la lesión y el dolor persistente. Existe evidencia de que las proteínas que son en última instancia sintetizadas por estos genes pueden ser el objetivo de nuevas terapias. Los cambios dramáticos que se producen con lesiones y dolor persistente subrayan que el dolor crónico debe considerarse como una enfermedad del sistema nervioso, no solamente como dolor agudo prolongado o un síntoma de una lesión. Por ello, los científicos esperan que las terapias dirigidas a prevenir los cambios a largo plazo que se producen en el sistema nervioso evitarán el desarrollo de afecciones de dolor crónico.

Neurotransmisores: Al igual que las mutaciones en los genes pueden afectar la conducta, también pueden afectar un número de neurotransmisores involucrados en el control del dolor. Usando tecnologías para imágenes sofisticadas, los investigadores ahora pueden visualizar lo que está pasando químicamente en la médula espinal. De este trabajo pueden surgir nuevas terapias que pueden ayudar a reducir u obliterar el dolor crónico o grave.

¿Dónde puedo encontrar más información?
Para obtener información adicional sobre los programas investigación del NINDS, contacte a la Unidad de Recursos Neurológicos y Red de Información del Instituto (BRAIN por su sigla en inglés) en:
BRAIN
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www.ninds.nih.gov