Parkinson: ¿Qué tipo de investigación se está haciendo?
En años recientes, la investigación de Parkinson ha avanzado hasta el punto en que detener la evolución de la enfermedad, restablecer la función perdida y aún prevenir la enfermedad se consideran metas realistas. Aunque la meta final de prevenir la enfermedad de Parkinson puede llevar años hasta lograrse, los investigadores están haciendo grandes progresos para entender y tratar la enfermedad.
Una de las áreas más interesantes de la investigación sobre Parkinson es la genética. Estudiar los genes responsables de los casos heredados puede ayudar a los investigadores a entender tanto los casos heredados como esporádicos de la enfermedad. Identificar los defectos genéticos también puede ayudar a entender cómo ocurre la enfermedad, a desarrollar modelos animales que imiten con precisión la muerte neuronal en la enfermedad humana, a identificar nuevos objetivos farmacológicos y a mejorar el diagnóstico.
Como se discutió en la sección ¿Qué genes están ligados a la enfermedad de Parkinson?, varios genes han sido ligados definitivamente con la enfermedad en algunas personas. Los investigadores también han identificado un número de otros genes que podrían jugar un papel y están trabajando para confirmar estos hallazgos. Además, varias regiones cromosómicas han sido ligadas a la enfermedad en algunas familias. Los investigadores esperan identificar los genes ubicados en estas regiones cromosómicas y determinar cuáles de ellos juegan un papel en la enfermedad de Parkinson.
Los investigadores financiados por NINDS están recabando información y muestras de ADN de cientos de familias con Parkinson y están realizando estudios de expresión de genes en gran escala para identificar genes anormalmente activos o inactivos en la enfermedad. También están comparando la actividad genética en la enfermedad de Parkinson con la actividad en enfermedades similares como la parálisis supranuclear progresiva.
Algunos científicos han encontrado indicios de que variaciones específicas en el ADN de las mitocondrias, las estructuras en las células que proporcionan la energía para la actividad celular, pueden aumentar el riesgo de contraer la enfermedad de Parkinson, mientras otras variaciones están asociadas con un riesgo disminuido para el trastorno. También han encontrado que los pacientes con Parkinson tienen más variaciones de ADN mitocondrial (mtADN) que los pacientes con otros trastornos del movimiento o la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores están trabajando para definir cómo estas variaciones de mtADN pueden llevar a la enfermedad de Parkinson.
Además de identificar nuevos genes para la enfermedad, los investigadores están tratando de aprender cómo funcionan los genes conocidos de la enfermedad y cómo las mutaciones genéticas causan la enfermedad. Por ejemplo, un estudio de 2005 encontró que la proteína alfa-sinucleína normal puede ayudar a otras proteínas que son importantes para que la transmisión nerviosa se pliegue correctamente. Otros estudios han sugerido que la proteína parkina normal protege a las neuronas de una variedad de amenazas, como la toxicidad y la excitotoxicidad de la alfa-sinucleína.
Los científicos continúan estudiando las toxinas ambientales como pesticidas y herbicidas que pueden causar síntomas de Parkinson en animales. Han encontrado que exponer a los roedores al pesticida rotenona y a varias otras sustancias químicas agrícolas puede causar cambios celulares y de conducta que imitan a aquellos observados en la enfermedad de Parkinson. Otros estudios han sugerido que la exposición prenatal a ciertas toxinas puede aumentar la susceptibilidad a la enfermedad en la edad adulta. Un programa patrocinado por NIH llamado Centros Colaboradores para la Investigación Ambiental en la Enfermedad de Parkinson (CCPDER, siglas en inglés) se concentra en cómo puede afectar la exposición ocupacional a las toxinas y el uso de la cafeína y otras sustancias al riesgo de padecer enfermedad de Parkinson.
Otra área principal de investigación de la enfermedad involucra el sistema de eliminación de las proteínas de la célula, llamado sistema ubiquitina-proteasoma. Si este sistema de eliminación no funciona correctamente, las toxinas y otras sustancias podrían acumularse hasta niveles peligrosos, llevando a la muerte celular. El sistema ubiquitina-proteasoma requiere interacciones entre varias proteínas, incluidas la parkina y UCH-L1. Por ello, la interrupción del sistema ubiquitina-proteasoma puede explicar parcialmente cómo las mutaciones en estos genes causan la enfermedad de Parkinson.
Otros estudios se concentran en cómo se forman los cuerpos de Lewy y qué papel juegan en la enfermedad. Algunos estudios sugieren que los cuerpos de Lewy son un subproducto de procesos degenerativos dentro de las neuronas, mientras que otros indican que los cuerpos de Lewy son un mecanismo de protección con el cual las neuronas encierran a las moléculas anormales que de otra manera serían perjudiciales. Estudios adicionales han encontrado que los agregados de alfa-sinucleína alteran la expresión genética y se unen a las vesículas dentro de la célula de maneras que podrían ser perjudiciales.
Otro tema común en la investigación de la enfermedad de Parkinson es la excitotoxicidad, la sobreestimulación de las células nerviosas que lleva al daño celular o la muerte. En la excitotoxicidad, el cerebro se vuelve sobresensibilizado al neurotransmisor glutamato, que aumenta la actividad en el cerebro. La deficiencia de dopamina en la enfermedad causa hiperactividad de las neuronas en el núcleo subtalámico, lo que lleva al daño excitotóxico allí y en otras partes del cerebro. Los investigadores también han encontrado que la disfunción de las mitocondrias celulares puede hacer que las neuronas productoras de dopamina sean vulnerables al glutamato.
Otros investigadores se están concentrando en cómo la inflamación puede afectar a la enfermedad. La inflamación es común en una variedad de enfermedades neurodegenerativas, que comprenden el Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la demencia asociada con VIH-1y la esclerosis lateral amiotrófica. Varios estudios han mostrado que las moléculas promotoras de la inflamación aumentan la muerte celular después del tratamiento con la toxina MPTP. En estos estudios, la inhibición de la inflamación con medicamentos o por medio de ingeniería genética evitó algo de la degeneración neuronal. Otra investigación mostró que las neuronas de dopamina en los cerebros de los pacientes con Parkinson tienen niveles más altos de una enzima inflamatoria llamada COX-2 que aquellos de las personas sin la enfermedad. La inhibición de COX-2 duplicó el número de neuronas que sobrevivieron en un modelo de ratón para la enfermedad de Parkinson.
Desde el descubrimiento de que MPTP causa síntomas parkinsonianos en los humanos, los científicos han encontrado que al inyectar MPTP y otras toxinas en animales de laboratorio, pueden reproducir las lesiones cerebrales que causan estos síntomas. Esto les permite estudiar los mecanismos de la enfermedad y ayuda al desarrollo de nuevos tratamientos. También han desarrollado modelos animales con alteraciones de los genes de parkina y de alfa-sinucleína. Otros investigadores han usado la ingeniería genética para desarrollar ratones con la función mitocondrial interrumpida en las neuronas de la dopamina. Estos animales tienen muchas de las características asociadas con la enfermedad de Parkinson.
Los biomarcadores para Parkinson, características mensurables que pueden revelar si la enfermedad está desarrollándose o evolucionando, son otro enfoque de la investigación. Tales biomarcadores pueden ayudar a los médicos a detectar la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas y mejorar su diagnóstico. También mostrarían si los medicamentos y otros tipos de terapia tienen un efecto positivo o negativo sobre el curso de la enfermedad. Algunos de los biomarcadores más promisorios para la enfermedad son las técnicas con imágenes cerebrales. Por ejemplo, algunos investigadores están usando la Tomografía con Emisión de Positrones (PET) cerebral para tratar de identificar cambios metabólicos en los cerebros de personas con Parkinson y para determinar cómo estos cambios se relacionan con los síntomas de la enfermedad. Otros biomarcadores potenciales para la enfermedad son las alteraciones en la expresión genética.
Los investigadores también están realizando muchos estudios de terapias nuevas o mejoradas para Parkinson. Mientras la estimulación cerebral profunda está ahora aprobada por la FDA y se ha usado en miles de personas con Parkinson, los investigadores continúan tratando de mejorar la tecnología y técnicas quirúrgicas en esta terapia. Por ejemplo, algunos estudios comparan la estimulación cerebral profunda con la mejor terapia médica y tratan de determinar qué parte del cerebro es la mejor ubicación para la estimulación. Otro ensayo clínico está estudiando cómo afecta la estimulación cerebral profunda la depresión y la calidad de vida.
Otros estudios clínicos están estudiando si la polarización eléctrica transcraneal o la estimulación magnética transcraneal puede reducir los síntomas de Parkinson. En la polarización eléctrica transcraneal, se usan electrodos colocados en el cuero cabelludo para generar una corriente eléctrica que modifica las señales en la corteza cerebral. En la estimulación magnética transcraneal, se usa espiral de alambre aislado en el cuero cabelludo para generar una corriente eléctrica breve.
Una de las preguntas perdurables en la investigación de la enfermedad de Parkinson ha sido cómo afecta el tratamiento con levodopa y otros medicamentos dopaminérgicos la evolución de la enfermedad. Los investigadores continúan tratando de clarificar estos efectos. Un estudio ha sugerido que los pacientes con Parkinson con una variante de poca actividad del gen para COMT (que descompone la dopamina) tienen peores resultados que otros en pruebas cognitivas, y que los medicamentos dopaminérgicos pueden empeorar la cognición en estas personas, tal vez porque la actividad reducida de la COMT hace que se acumule dopamina hasta niveles perjudiciales en algunas partes del cerebro. En el futuro, podría ser posible examinar tales diferencias genéticas individuales con el fin de mejorar el tratamiento de la enfermedad.
Se encuentran en ensayos clínicos una variedad de nuevos tratamientos medicamentosos para la enfermedad de Parkinson, entre ellos un medicamento llamado gangliósido GM1 que aumenta los niveles de dopamina cerebral. Los investigadores están estudiando si este medicamento puede reducir los síntomas, retardar la evolución de la enfermedad, o restablecer parcialmente las células cerebrales dañadas en el Parkinson. Otros estudios están estudiando si un medicamento llamado istradefilina puede mejorar la función motora en la enfermedad, y si el medicamento ACP-103 que bloquea receptores para el neurotransmisor serotonina disminuirá la gravedad de los síntomas parkinsonianos y las complicaciones asociadas con levodopa en los pacientes con Parkinson. Otros tópicos de investigación son las fórmulas de liberación controlada de los medicamentos para Parkinson y las bombas implantables que administran un suministro continuo de levodopa.
Algunos investigadores están estudiando potenciales medicamentos neuroprotectores para ver si pueden retrasar la evolución de la enfermedad. Un estudio, llamado NET-PD (Ensayos Neuroexploratorios en la Enfermedad de Parkinson), está evaluando la minociclina, la creatina, la coenzima Q10, y GPI-1485 para determinar si alguno de estos agentes debe ser considerado para realizar más pruebas. El estudio NET-PD podrían evaluar otros posibles agentes neuroprotectores en el futuro. Los medicamentos considerados exitosos en las fases piloto podrían pasar a extensos ensayos de fase III que involucran a cientos de pacientes. Un grupo diferente de investigadores está investigando los efectos de 1200 o 2400 miligramos de coenzima Q10 en 600 pacientes. Varios inhibidores de la MAO-B, incluidos la selegilina, lazabemida y rasagilina también se encuentran en ensayos clínicos para determinar si tienen efectos neuroprotectores en las personas con la enfermedad.
Los factores de crecimiento nervioso, o factores neurotróficos, que respaldan la supervivencia, crecimiento y desarrollo de las células cerebrales, son otro tipo de terapia potencial para la enfermedad de Parkinson. Se ha demostrado que un medicamento de éstos, el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF, siglas en inglés), protege las neuronas de dopamina y promueve su supervivencia en los modelos animales de la enfermedad de Parkinson. Este medicamento ha sido estudiado en varios ensayos clínicos de personas con Parkinson, y el medicamento pareció causar el nuevo crecimiento de fibras nerviosas de dopamina en una persona que recibió el medicamento. Sin embargo, un estudio clínico de fase II de GDNF fue detenido en 2004 debido a que el tratamiento no mostró beneficios clínicos después de 6 meses, y algunos datos sugieren que hasta puede ser perjudicial. Otros neurotróficos que pueden ser útiles para tratar la enfermedad comprenden la neurotrofina-4 (NT-4), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, siglas en inglés), y el factor de crecimiento fibroblástico 2 (FGF-2).
Aunque actualmente no existe evidencia de que los suplementos dietéticos pueden retrasar la enfermedad de Parkinson, varios estudios clínicos están examinando si puede ser útil la complementación con vitamina B12 y otras sustancias. Un estudio de 2005 encontró que la restricción dietética – reducir el número de calorías consumidas normalmente – ayudaba a aumentar los niveles anormalmente bajos del neurotransmisor glutamato en un modelo de ratón para la enfermedad temprana. El estudio también sugirió que la restricción dietética afectaba la actividad de la dopamina en el cerebro. Otro estudio mostró que la restricción dietética antes del inicio de la enfermedad en un modelo de ratón ayudaba a proteger a las neuronas productoras de dopamina.
Otros estudios están considerando tratamientos que pueden mejorar algunos de los síntomas secundarios de la enfermedad de Parkinson, como la depresión y los trastornos de la deglución. Un ensayo clínico está investigando si un medicamento llamado quetiapina puede reducir la psicosis o la agitación en los pacientes con enfermedad de Parkinson con demencia y en los pacientes con demencia con síntomas parkinsonianos. Algunos estudios también están examinando si la estimulación magnética transcraneal o el suplemento alimenticio s-adenosil-metionina (SAM-e) puede aliviar la depresión en las personas con Parkinson y si levetiracetam, un medicamento aprobado para tratar la epilepsia, puede reducir las discinesias en los pacientes con Parkinson sin interferir con otros medicamentos para la enfermedad.
Otro enfoque para tratar el Parkinson es implantar células para reemplazar las perdidas en la enfermedad. Los investigadores están realizando ensayos clínicos de una terapia celular en la cual células epiteliales de la retina humana unidas a cuentas microscópicas de gelatina se implantan en los cerebros de personas con enfermedad de Parkinson avanzada. Las células epiteliales de la retina producen levodopa. Los investigadores esperan que esta terapia aumente los niveles cerebrales de dopamina.
Comenzando en la década de 1990, los investigadores realizaron un ensayo clínico controlado de implantes de tejido fetal en personas con Parkinson. Intentaron reemplazar las neuronas productoras de dopamina perdidas con neuronas sanas de tejido fetal con el fin de mejorar el movimiento y la respuesta a los medicamentos. Mientras que muchas de las células implantadas sobrevivieron en el cerebro y produjeron dopamina, esta terapia fue asociada solamente con mejorías funcionales modestas, mayormente en pacientes menores de 60 años de edad. Lamentablemente, algunas de las personas que recibieron los trasplantes desarrollaron discinesias invalidantes que no pudieron aliviarse con la reducción de los medicamentos antiparkinsonianos.
Otro tipo de terapia celular involucra a las células madre. Las células madre derivadas de embriones pueden desarrollarse hacia cualquier tipo de célula en el cuerpo, mientras que otras, llamadas células progenitoras, están más limitadas. Un estudio trasplantó células progenitoras neurales derivadas de células madre embriónicas en un modelo de rata de la enfermedad. Las células parecieron desencadenar una mejoría en varias pruebas de conducta, aunque relativamente pocas células trasplantadas se convirtieron en neuronas productoras de dopamina. Otros investigadores están desarrollando métodos para mejorar el número de células productoras de dopamina que pueden criarse de células madre embriónicas en el cultivo.
Los investigadores también están explorando si las células madre de cerebros de adultos pueden ser útiles para tratar la enfermedad de Parkinson. Han demostrado que la materia blanca del cerebro contiene células progenitoras multipotentes que pueden multiplicarse y formar todos los tipos celulares principales del cerebro, incluso neuronas.
La terapia genética es otro enfoque para tratar la enfermedad de Parkinson. Un estudio de terapia genética en modelos de primates no humanos de la enfermedad está probando distintos genes y técnicas de suministro de genes en un esfuerzo por refinar este tipo de tratamiento. Un estudio clínico de fase temprana también está examinando si el uso del virus tipo 2 adeno asociado (AAV2) para suministrar el gen para un factor de crecimiento nervioso llamado neurturina es seguro para el uso en las personas con Parkinson. Otro estudio está examinando la seguridad de la terapia genética usando AAV para suministrar un gen para la descarboxilasa aromática humana del L-aminoácido, una enzima que ayuda a convertir la levodopa a dopamina en el cerebro. Otros investigadores están estudiando si la terapia genética para aumentar la cantidad de descarboxilasa del ácido glutámico, que ayuda a producir un neurotransmisor inhibidor llamado GABA, puede reducir la sobreactividad de las neuronas en el cerebro que se produce por falta de dopamina.
Otro enfoque potencial para tratar la enfermedad de Parkinson es el uso de una vacuna para modificar el sistema inmunitario de manera que pueda proteger a las neuronas productoras de dopamina. Un estudio con vacunas en ratones usó una droga llamada copolímero-1 que aumenta el número de células T inmunitarias que secretan citocinas antiinflamatorias y factores de crecimiento. Los investigadores inyectaron células inmunitarias tratadas con copolímero-1 en un modelo de ratón para la enfermedad de Parkinson. La vacuna modificó la conducta de las células de soporte (gliales) en el cerebro para que sus respuestas fueran beneficiosas en lugar de perjudiciales. También redujo la cantidad de neurodegeneración en los ratones, redujo la inflamación, y aumentó la producción de factores de crecimiento nervioso. Otro estudio presentó una vacuna que contenía alfa-sinucleína en un modelo de ratón para Parkinson y mostró que los ratones desarrollaron anticuerpos que redujeron la acumulación de alfa-sinucleína anormal. Aunque estos estudios son preliminares, los investigadores esperan que enfoques similares se utilicen alguna vez en humanos.
Más información sobre este tema en Parkinson: Movimientos sin control y Parkinson: Enlaces a información útil y segura.
Fuente: ninds.nih.gov