Estrés e inmunología

02/09/2011

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Introducción

El estrés altera la función inmunológica, el sistema neuroendocrino y el sistema nervioso central; sin embargo, está presente continuamente y nos acompaña toda la vida. Puede definirse como la sensación, objetiva o subjetiva, de amenaza a la integridad fisiológica o psicológica del individuo, que con el tiempo conduce a un desgaste o deterioro del organismo.

Alostasia

Antes se hablaba de procesos homeostáticos; ahora este término se ha reemplazado por el de alostasia, que es la capacidad de mantenerse estable durante los procesos intensos de cambio y que constituye un factor crítico para la supervivencia. Por medio de la alostasia, tanto el sistema nervioso autónomo como el eje hipotálamo hipofisiario adrenal y los sistemas cardiovascular, metabólico e inmune, protegen el organismo de los cambios, provenientes tanto del exterior como del interior del organismo. El precio de esta adaptación al cambio es la sobrecarga alostática.

Los cambios importantes que ocurren en nuestras vidas constituyen los elementos estresantes de nuestro ambiente, que pueden provenir de nuestro hogar, de nuestro trabajo, de nuestros amigos, o en forma de traumas o abusos. Éstos van a actuar de manera directa sobre nuestro sistema nervioso central, de modo que lo que importa no es lo que está ocurriendo en el exterior, sino cómo nosotros sentimos eso que está ocurriendo, cómo percibimos este estrés. Podemos percibirlo como una amenaza o como una situación que no nos produce ninguna molestia, lo que va a depender de nuestras diferencias individuales, de nuestra genética y de nuestras experiencias previas. La respuesta que tendremos será de lucha contra el agente estresante o bien de huida, para no enfrentar la situación, lo que dependerá de nuestros hábitos: fumar, beber, dieta, ejercicio; el resultado final debería ser la adaptación a esta situación; de lo contrario, ocurrirá una sobrecarga alostática.

Por lo tanto, lo importante no es lo que está ocurriendo afuera, sino cómo nosotros en nuestra individualidad vamos a percibir, procesar e interpretar este estímulo a nivel del sistema nervioso central y de las estructuras límbicas del cerebro, entre las cuales las más importantes son el hipocampo, donde están la mayoría de los receptores de corticosteroides y donde guardamos nuestra memoria explícita, o sea, el aprendizaje individual de la historia, y la amígdala, que se encarga de la percepción emocional y de liberar descargas nerviosas cuando sentimos miedo.

Si el estímulo se percibe como amenazante, se presentará una gran sobrecarga; si no se percibe así, habrá una baja sobrecarga alostática. En el primer caso, se presentan sentimientos de ansiedad y desamparo que pueden llevar a la depresión.

Mediadores y efectores

El sistema nervioso autónomo actúa sobre el tejido neurovascular. Frente a una gran descarga de adrenalina, se podría presentar hipertensión, enfermedad coronaria y hasta un infarto.

El sistema neuroendocrino, por medio del eje hipotálamo hipofisiario adrenal, actúa sobre el sistema metabólico y así tiene relación con la obesidad, la diabetes y la aterosclerosis.

El sistema inmune es muy importante también y tiene que ver con la respuesta a infecciones por patógenos y con la inmunovigilancia a tumores. Cuando hay una alteración del sistema inmune, al desencadenarse una respuesta inflamatoria se puede presentar un desorden de la regulación inmunológica, la que va a llevar a una enfermedad autoinmune; cuando la inmunovigilancia a tumores se deprime, se puede desarrollar un cáncer.

El sistema nervioso central (SNC) también cumple un papel fundamental porque, frente a estímulos que causan una sobrecarga alopática persistente, se va a desencadenar un desorden en el sistema nervioso central, en el que las neuronas se verán afectadas, y así se podrá desarrollar un déficit cognitivo, estrés post traumático o depresión. En el SNC, específicamente en el núcleo paraventricular del hipotálamo, se produce el factor liberador de corticotropina (CRH) y la vasopresina, hormonas que van a estimular la hipófisis. Ésta producirá ACTH, que a su vez estimulará las glándulas suprarrenales. Este es uno de los mecanismos neuroendocrinos más importantes que controlan el estrés.

En el locus ceruleus están las neuronas que se encargan de la producción de norepinefrina, la que va a estimular todo el sistema nervioso simpático, mediante las terminaciones postgangliónicas, y va a viajar por la columna vertebral. También puede actuar en el ámbito de los sistemas postgangliónicos y, además, estimula la producción de epinefrina en la corteza suprarrenal; al mismo tiempo que el locus ceruleus libera norepinefrina, se estará estimulando la síntesis de CRH. Éste es un sistema integrado, que tiene relación con la respuesta al estrés; el hipotálamo libera CRH y cortisol, el locus ceruleus produce la adrenalina, y ambos interactúan.

Otro factor importante es que en la respuesta inflamatoria se producen varias citoquinas; las citoquinas proinflamatorias, como la interleukina-1 (IL-1), IL-6, factor de necrosis tumoral, capaces de actuar en el sistema nervioso central y estimular la síntesis de CRH y de adrenalina en el hipotálamo y el locus ceruleus, respectivamente. Es por eso que decimos que el sistema inmunológico está muy ligado a la respuesta del SNC. En las ratas, si se les inyecta una solución extraperitoneal de IL-1, ésta puede estimular la producción de ACTH y de cortisol. Si uno mide los metabolitos de noradrenalina en el cerebro de la rata, se ve que aumentan, como también aumentan los niveles de cortisol y corticosterona. Estas evidencias afirman que la IL-1 puede actuar a nivel del SNC.

Cuando existe estrés, aumenta la respuesta linfática; ésta se mantiene y luego se recupera. Esto es lo que normalmente debe pasar. La noradrenalina y el cortisol tienen receptores en las células inmnológicas y en muchas otras células del organismo.

Respuesta al estrés

Normalmente, la respuesta al estrés va en aumento, luego se mantiene y más adelante se recupera alcanzando su equilibrio basal. Esto es lo que debe ocurrir siempre y es lo que sucede en situaciones muy simples, como cuando una persona tiene que hablar en público y se pone muy nerviosa, tiene palpitaciones y le sube la presión. Si se estudia a esa persona, se vería que es exactamente eso; con el correr de los minutos, esta persona debe ir calmándose y relajándose.

Cuando hay estímulos repetidos de diferentes tipos, como hablar en público, tests aritméticos y otras situaciones de presión, el estrés y la sobrecarga alostática aumentan y después caen, pero cuando dichas situaciones se presentan en forma repetitiva, se comienzan a activar varios sistemas, como el noradrenérgico y el eje hipotálamo hipofisiario adrenal, lo que a la larga puede producir un daño orgánico.

Otra forma de que surja una sobrecarga alostática excesiva es que haya falta de regulación, como les pasa a las personas que siempre se ponen nerviosas ante un mismo estímulo que se repite; una tercera posibilidad es que la respuesta al estrés no se desactive, sino que permanezca alta, lo que también produce daño. Finalmente, puede ocurrir que no se produzca liberación de cortisol y de noradrenalina, sino que se activen otros sistemas, como los de las citoquinas, lo que también puede producir un daño orgánico a la persona sometida a este estrés.

Efecto del estrés sobre el sistema inmunológico

En lo que se refiere al sistema inmune, la respuesta celular de los linfocitos T puede ser de dos tipos: la respuesta TH1, que condiciona la respuesta inmune celular, y la respuesta TH2, que es la humoral y están condicionadas por las correspondientes citoquinas. La respuesta TH1 se origina por la estimulación de IL-12; la respuesta TH2, por IL-4. La primera respuesta genera IL-2 e interferón gamma; la segunda genera IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13.

Cuando aumenta la concentración de CRH, se produce liberación de glucocorticoides, lo que va a desviar la respuesta TH1 hacia TH2; o sea, el estrés inhibe la respuesta inmune celular básica. La noradrenalina hace algo similar, inhibe TH1 y aumenta TH2, y así causa un desequilibrio de la respuesta inmune, ya que cuando estamos bajo la influencia de la hidrocortisona, el número de linfocitos disminuye: tanto los linfocitos T como los B, lo mismo que los monocitos.

En un estudio publicado en New England Journal of Medicine, se sometió a estrés a personas de cierta edad; a un grupo de ellas se les inoculó distintos virus (rinovirus, virus respiratorio sincicial y coronavirus) en la mucosa nasal, y a otro grupo se le inoculó sólo suero fisiológico; luego se sometió a todos a distintas intensidades de estrés y se observó que aquellas personas sometidas a alto nivel de estrés se resfriaron mucho más que las que no se estresaron, lo que demostró que el sistema inmune cumple una función en el daño que produce el estrés.

También se ha visto que cuando hay duelo por pérdida de pareja, la respuesta inmune celular, que se mide por la capacidad linfoproliferativa de distintos tipos de células linfoides, se deprime, y otros estudios revelan que la mujer embarazada que sufre de estrés responde desencadenando un desequilibrio hacia TH2 durante la vida fetal, lo que determina que el niño tenga mayor riesgo de ser alérgico.

Desnutrición, estrés y respuesta inmune

Durante muchos años se pensó que la repercusión de la desnutrición en la respuesta inmune se debía a falta de nutrientes, de vitaminas, etc. Más adelante se supo que este cuadro causa un déficit de linfocitos, altera la respuesta de hipersensibilidad retardada y disminuye las citoquinas, la actividad secretora y la respuesta T, o sea, deprime la actividad de todo el sistema inmune.

Un grupo de investigación de nuestro instituto, que estudió el efecto de la desnutrición en el SNC de ratas, comprobó que la noradrenalina estaba aumentada en el cerebro de las ratas desnutridas y que todas las alteraciones psicomotoras y cognitivas de estas ratas estarían asociadas con este aumento. Frente a estos hallazgos se planteó la idea de disminuir los niveles de noradrenalina mediante la administración de clonidina, para ver lo que pasaba en el SNC de esas ratas, y se observó que la inhibición de la producción de noradrenalina a nivel central mejoraba la histología del SNC y las neuronas presentaban menos alteraciones.

El retraso en la maduración del sistema nervioso central que se observó en las ratas desnutridas se atribuyó a cambios estructurales y metabólicos asociados a alteraciones en la concentración y recambio de noradrenalina, ya que se demostró que los niveles de este neurotransmisor estaban muy aumentados, con respecto a lo normal, en estos animales, y que la liberación también estaba aumentada. Frente a estos resultados, los autores plantearon que el aumento de la noradrenalina cerebral se debía a un aumento en la actividad de la hidroxilasa de tirosina y a un aumento del recambio de la noradrenalina central, lo que elevaba la liberación de noradrenalina en la corteza frontal y visual, y que los cambios morfofuncionales se podían evitar con la administración precoz de clonidina.

Revisando la literatura, comprobamos que en las personas desnutridas hay disminución del rendimiento, alteración de los procesos cognitivos, problemas conductuales, sociales y emocionales; además, presentan aumento de la noradrenalina a nivel central y periférico, de modo que quisimos ver lo que pasaba con el sistema inmune de las ratas desnutridas si se aumentaban los niveles de noradrenalina en el ámbito central, sin mejorar la desnutrición.

Con tal propósito, se indujo un estado de desnutrición en un grupo de ratas y a los quince días, a un grupo de ellas se les fue disminuyendo la noradrenalina a nivel central mediante un neurotóxico, la 6-hidroxidopamina, que baja los niveles de noradrenalina funcional. Cuando a estas ratas desnutridas se les administraba suero fisiológico, no mejoraba su estado de desnutrición; en ellas, la actividad de los linfocitos T, medida por su capacidad de proliferación, estaba muy baja, y cuando se les administraba 6-hidroxidopamina la respuesta inmune mejoraba y aumentaba la producción de IL-1.

Con estos resultados, se planteó que no es el déficit de nutrientes o de vitaminas lo que provoca la alteración de la respuesta inmune en el niño desnutrido, sino que es el estrés, que actúa sobre el sistema nervioso central y produce una activación de los sistemas de noradrenalina y de cortisol. Al disminuir la noradrenalina, mejoraba la respuesta inmune aunque se mantuviera el estado de desnutrición, por lo que se planteó que la hiperactividad noradrenérgica podría ser uno de los mecanismos causantes del déficit inmunológico en la desnutrición.

En algunos estudios, realizados en niños con déficit del desarrollo pondoestatural, se midió el cortisol en la saliva de niños que resolvían tests matemáticos durante la etapa escolar; se observó que los que tenían retraso pondoestatural presentaban niveles más altos de cortisol. La teoría se confirmó cuando, a los mismos niños a los que se aplicó el test, se les midió la frecuencia cardíaca y se observó que era mayor que en los niños con retraso. Lo anterior quiere decir que hay dos hechos importantes: el aumento del cortisol y de la frecuencia cardíaca, secundaria al efecto de la noradrenalina.

Con estos resultados se planteó que la desnutrición sería una alteración en el vínculo madre-hijo, porque el tipo de relación vincular temprana del niño con su madre puede determinar el desarrollo del sistema inmunológico y neuroendocrino del niño a futuro. Esto se ha confirmado mediante resonancia magnética, que permite ver lo que ocurre en el hipotálamo y en el hipocampo, donde está la memoria de contexto; los sujetos sometidos a un estrés muy intenso tienen un hipocampo prácticamente atrófico, igual que los pacientes con síndrome de Cushing iatrogénico, en casos de estrés post-traumático y en niños víctimas de maltrato. Si este estrés se mantiene y se hace crónico, se pueden producir alteraciones neurodegenerativas y cognitivas irreversibles, o sea, que se van a mantener de por vida.

En otra experiencia, se estudió a niños que habían permanecido mucho tiempo hospitalizados en CONIN, para determinar las consecuencias sobre su coeficiente intelectual luego de haberse integrado a sus familias biológicas o adoptivas. Los niños que habían sido adoptados y los más estimulados tenían un coeficiente intelectual superior al de los niños que habían permanecido institucionalizados o que habían regresado a su familia biológica.

En otro estudio se observó lo que les pasaba a las crías de ratas que eran separadas tempranamente de sus madres, las que podían ir a acariciar a sus ratitas por unos momentos; se observó que las ratitas que recibían menos cariño de parte de sus madres presentaban niveles más altos de cortisol, de ACTH y de factor liberador de corticotropina en el hipotálamo. Otros trabajos en ratas establecen una relación indirecta entre la mayor intensidad de caricias recibidas y los menores niveles de corticoides, menos alteraciones neurodegenerativas y mejor nivel de cognición en la vejez.

Conclusiones

La principal conclusión es la gran importancia de la relación madre-hijo temprana. Si ésta no es estresante, conducirá a un desarrollo normal, sin alteraciones del sistema neurovegetativo o autónomo ni del eje hipotálamo-hipofisiario adrenal y sin daño cardiovascular, inmunológico o del SNC, que sí estarán presentes en los niños sometidos a una relación madre-hijo estresante.

Para evitar esta situación, es muy importante lograr aprendizajes conductuales que permitan adaptarse a una situación amenazante; tanto los niños como los adultos que han sufrido un estrés post traumático deben recibir tratamiento y hablar de sus problemas.

También es recomendable desarrollar conductas promotoras de un estilo de vida saludable, con ejercicio físico, dieta apropiada y abstención del alcohol y de tabaco. Muchas de las adicciones a drogas pueden haber empezado en la infancia.

Se menciona además que se podrían utilizar técnicas de relajación y los probióticos, que al parecer no tendrían mucho que ver con esto, pero varios estudios sobre el tema han demostrado que, en niños cuya respuesta está desviada de TH1 a TH2, los probióticos pueden, en cierta medida, revertir este cambio.

La autora, Dra. Liana Schlesinger, es médico inmunóloga en el Hospital Clínico San Borja Arriarán. Esta obra está amparada con Licencia Creative Commons Atribución 3.0.